จาก "โรงเรียนขอนแก่น (ชาย)" สู่สถาบันการศึกษาชั้นนำที่มีประวัติศาสตร์ยาวนานกว่า 120 ปี
นายกิจจการี (จีน ปิยรัตน์) ข้าหลวงกำกับราชการเมืองขอนแก่น ร่วมกับพระนครศรีบริรักษ์ฯ จัดตั้งโรงเรียนชั้นมูลศึกษา ณ ตำบลบ้านทุ่ม เดิมชื่อ "โรงเรียนขอนแก่น (ชาย)" มีนายทับ ฉิมมา เป็นครูใหญ่ท่านแรก
ย้ายมาทำการเรียนการสอน ณ วัดธาตุ (บ้านเมืองเก่า) และในปี พ.ศ. 2454 ได้เปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนวัดธาตุวิทยาคาร"
พระยาพิศาลสารเกษตร ย้ายโรงเรียนมาอยู่ ณ ที่ตั้งปัจจุบัน และเปลี่ยนชื่อเป็น "โรงเรียนขอนแก่นวิทยาคาร"
พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 7) ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนามโรงเรียนว่า "โรงเรียนขอนแก่นวิทยายน" เพื่อความเป็นสิริมงคล
เปิดสอนชั้นเตรียมอุดมศึกษา แผนกวิทยาศาสตร์เป็นครั้งแรก ซึ่งกลายเป็นรากฐานความแข็งแกร่งทางวิชาการของโรงเรียนจนถึงปัจจุบัน
เริ่มรับนักเรียนชั้น ม.1 แบบสหศึกษาเป็นครั้งแรก เปลี่ยนสถานะจากโรงเรียนชายล้วนสู่โรงเรียนที่ส่งเสริมความเสมอภาคทางการศึกษา
โรงเรียนขอนแก่นวิทยายนยังคงมุ่งมั่นพัฒนาคุณภาพการศึกษาและสร้างบุคลากรที่มีคุณภาพเพื่อสังคมไทยสืบไป